北京時(shí)間11月2日晚23時(shí)，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院路中華、戴輯、鮑進(jìn)團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》發(fā)表最新研究，他們提出了一種用於治療帕金森病的新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。在前期非人靈長類動物上的實(shí)驗(yàn)表明，該療法在不影響大腦其他神經(jīng)環(huán)路的情況下，對帕金森病累及的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行精準(zhǔn)靶向干預(yù)，為帕金森病臨床治療提供了潛在的全新策略。
論文截圖
該研究中，深圳先進(jìn)院腦認(rèn)知與腦疾病研究所、深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院路中華研究員為論文主要通訊作者，戴輯副研究員和鮑進(jìn)研究員為共同通訊作者。深圳先進(jìn)院腦所、深港腦院助理研究員陳曄菲博士為論文第一作者，深圳市婦幼保健院和深圳先進(jìn)院聯(lián)合培養(yǎng)博士後洪澤璇博士為共同第一作者。
美國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、美國國家精神衛(wèi)生研究所前所長、著名神經(jīng)疾病學(xué)家Steven Hyman（史蒂芬·海曼）教授評論道：「這項(xiàng)研究邁出了以精準(zhǔn)靶向可控的化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)治療帕金森病的重要一步」。
瞄準(zhǔn)失控的運(yùn)動「油門」
《全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)》顯示，全球有超過600萬患者，我國的帕金森病患者約有300萬人。帕金森病除了會產(chǎn)生震顫、運(yùn)動遲緩、僵直及步態(tài)異常等運(yùn)動障礙，也伴隨著焦慮抑鬱、睡眠障礙等非運(yùn)動癥狀，已成為繼腫瘤、心腦血管病後，我國中老年人的「第三大健康殺手」。
當(dāng)前，對於帕金森病的確切病因和發(fā)病機(jī)制並不明確。過往的研究表明，影響帕金森病有兩條關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路，分別是「直接通路」和「間接通路」，兩條環(huán)路各有一類關(guān)鍵的神經(jīng)元，即起著促進(jìn)運(yùn)動作用的D1中棘神經(jīng)元，和有著抑制運(yùn)動作用的D2中棘神經(jīng)元。
「D1神經(jīng)元就像『油門』，而D2神經(jīng)元就像『剎車』，當(dāng)車子想要啟動時(shí)，『油門』踩不動，『剎車』松不開，車身就會不停的顫，自然就啟動不了了，帕金森病人亦是如此?！拐撐耐ㄓ嵶髡摺⑸钲谙冗M(jìn)院腦所研究員路中華解釋道，正是由於中腦黑質(zhì)腦區(qū)的多巴胺神經(jīng)元大量死亡，不能精準(zhǔn)調(diào)控D1和D2神經(jīng)元，使得D1神經(jīng)元的運(yùn)動促進(jìn)作用降低，而D2神經(jīng)元的抑制運(yùn)動作用增強(qiáng)，導(dǎo)致使其所在的兩條關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路活動失調(diào)，進(jìn)而產(chǎn)生一系列運(yùn)動障礙癥狀。
「以往的研究表明，想要特異性調(diào)控D1神經(jīng)元的功能，並起到治療帕金森病運(yùn)動癥狀的功效，需要對D1神經(jīng)元進(jìn)行遺傳改造和操控，這是完全無法在靈長類動物和人腦中實(shí)施的?！拐撐墓餐ㄓ嵶髡?、深圳先進(jìn)院腦所研究員鮑進(jìn)說。
對此，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種全新的帕金森病神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，即向大腦的黑質(zhì)腦區(qū)遞送可高效感染神經(jīng)元軸突的逆向AAV病毒，用以標(biāo)記上游紋狀體D1神經(jīng)元的軸突，而紋狀體D2神經(jīng)元的軸突遠(yuǎn)在蒼白球，因此在結(jié)構(gòu)上杜絕了被標(biāo)記的可能。隨後，用化學(xué)遺傳學(xué)手段對D1神經(jīng)元所在的「直接通路」進(jìn)行精準(zhǔn)活動調(diào)控，從而實(shí)現(xiàn)對帕金森癥運(yùn)動癥狀的靶向干預(yù)。
「該技術(shù)重要的創(chuàng)新優(yōu)勢在於，這種策略可以高選擇性調(diào)控『直接通路』，又不會干擾全腦和全身多種多樣的，且未受帕金森癥影響的多巴胺通路和相關(guān)功能，從而實(shí)現(xiàn)疾病干預(yù)的高度靶向性?！拐撐牡谝蛔髡哧悤戏撇┦拷榻B。
論文通訊作者路中華（左二）、戴輯（右一）、鮑進(jìn)（右二）與論文共同第一作者洪澤璇（左一）。林一程 攝
歷時(shí)6年 解碼全新神經(jīng)調(diào)控療法
大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，存在著近千億個(gè)神經(jīng)元，想要特異性調(diào)控D1神經(jīng)元，而不影響其他神經(jīng)元功能，並起到治療帕金森病的治療功效，並非易事。
自2017年開始，深圳先進(jìn)院路中華團(tuán)隊(duì)開展了大量的實(shí)驗(yàn)和多輪篩選，最終獲得了可適配新策略的三個(gè)關(guān)鍵組件，即高效且特異性逆向標(biāo)記D1神經(jīng)元的AAV病毒衣殼、中棘神經(jīng)元強(qiáng)效啟動子、以及與系統(tǒng)給藥匹配的化學(xué)遺傳學(xué)元件。這三個(gè)關(guān)鍵組件組成的新型神經(jīng)調(diào)控工具，可特異性調(diào)控D1神經(jīng)元所在的直接通路，並恢復(fù)帕金森病中受損的運(yùn)動功能。
「我們將這一技術(shù)進(jìn)行了動物驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該方法不僅在帕金森小鼠模型中驗(yàn)證有效，更在非人靈長類的帕金森獼猴模型中同樣有效！該方法顯著降低了帕金森動物模型的幾乎所有核心運(yùn)動癥狀。」論文共同通訊作者、深圳先進(jìn)院腦所副研究員戴輯博士說道。
路中華回憶道，「能夠成功完成這項(xiàng)研究，有一個(gè)很重要的因素，那就是學(xué)科交叉。這個(gè)過程中涉及到了分子生物學(xué)、病毒學(xué)、遺傳學(xué)、動物行為學(xué)、電生理學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域，絕非單個(gè)團(tuán)隊(duì)可以完成?！?/p>
「該工作在實(shí)施過程中層層遞進(jìn)，從病毒載體的設(shè)計(jì)開始就不斷優(yōu)化整個(gè)化學(xué)遺傳學(xué)方案的各個(gè)技術(shù)環(huán)節(jié)，並最終實(shí)現(xiàn)了預(yù)期目標(biāo)，充分體現(xiàn)了科學(xué)發(fā)現(xiàn)需要循序漸進(jìn)和厚積薄發(fā)的特點(diǎn)?！? 中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員孫強(qiáng)說。
避免異動癥發(fā)生 臨床轉(zhuǎn)化仍需時(shí)日
在當(dāng)前的帕金森病臨床治療中，幾乎所有的帕金森病人在早期都會採取服用左旋多巴為治療方式，然而，大約有30%的病人在服用2至3年後，會出現(xiàn)異動癥為代表的副作用，表現(xiàn)為肢體或面部不自主動作、舞蹈樣的運(yùn)動、肌肉扭曲或抽搐等。5年後則會超過50%，對於晚期患者，左旋多巴則難以起到治療效果。
「令人振奮的是，對比現(xiàn)有的左旋多巴藥物治療，新技術(shù)表現(xiàn)出了三個(gè)獨(dú)有優(yōu)勢：第一，新型神經(jīng)調(diào)控療法起效更快；第二，單次給藥後藥效維持至少24小時(shí)，而左旋多巴通常藥效不超過6小時(shí)；第三，在長期持續(xù)給藥（超過8個(gè)月）後藥效穩(wěn)定，且不會引發(fā)服用左旋多巴後常見的副作用。」路中華研究員在描述這一新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的療效時(shí)說道。
近年來，大健康領(lǐng)域的社會需求越來越迫切，已成為全球新一輪科技革命產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新熱點(diǎn)。在腦疾病研究中，帕金森病、抑鬱癥、精神分裂癥等大部分的神經(jīng)系統(tǒng)疾病都伴隨著特定的神經(jīng)環(huán)路功能異常，靶向干預(yù)功能異常的神經(jīng)環(huán)路將是未來腦疾病治療研究的重要方向。然而，目前尚未有技術(shù)能夠在靈長類動物中實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的神經(jīng)環(huán)路靶向調(diào)控並干預(yù)。
研究團(tuán)隊(duì)提出的帕金森病新型神經(jīng)調(diào)控療法已在非人靈長類動物中取得成功。該策略的開發(fā)思路，也將進(jìn)一步為其他更多的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療研究提供重要借鑑意義。
「由於非人靈長類動物與人在帕金森病理上具有相似性，這一療法具備了極高的臨床轉(zhuǎn)化可能。同時(shí)也看好該療法在成本控制上相較其他驗(yàn)證中的方法（如免疫療法）的優(yōu)勢，預(yù)測其具備更好的市場前景?！? 北京生命科學(xué)研究所研究員、神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域著名專家曹鵬說道。（記者 林麗青）
頂圖：逆向AAV病毒介導(dǎo)的直接通路靶向神經(jīng)調(diào)控逆轉(zhuǎn)帕金森運(yùn)動癥狀示意圖。研究團(tuán)隊(duì)供圖
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