現(xiàn)代人不健康的生活及飲食習(xí)慣導(dǎo)致代謝異常相關(guān)的肝癌發(fā)生率逐年增加。港大醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)合作,揭示肝癌中的脂肪如何對免疫細(xì)胞群進(jìn)行重新編程,使它們功能失常而導(dǎo)致肝癌患者對臨床上的一線治療方案無效。有關(guān)研究結(jié)果已發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜誌Journal of Experimental Medicine》。
目前,晚期肝癌治療方法成效不彰。近年來,免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)療法是一種新興的免疫療法,在多種癌癥治療中都表現(xiàn)出較好的臨床療效,因此ICB療法已成為晚期肝細(xì)胞癌患者的第一線治療方案。然而,此治療方案只對約三成肝癌患者有效,而即使臨床反應(yīng)良好,患者的平均存活期也通常不會(huì)延長超過一年。
肝癌可根據(jù)不同病因而分為多種亞型,其中「代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎相關(guān)肝細(xì)胞癌」(MASH-HCC)患者大多對ICB治療反應(yīng)不理想,但原因未明。MASH-HCC患者的肝臟和腫瘤中通常累積了大量脂肪,缺乏運(yùn)動(dòng)或高脂飲食等不良生活習(xí)慣會(huì)加重這些有害脂肪的異常累積,因此隨著肥胖或糖尿病的發(fā)病率在香港逐年增加。所以,MASH-HCC對ICB療法的抗藥性成為一個(gè)嚴(yán)峻的醫(yī)療問題。
為解決這一難題,港大醫(yī)學(xué)院與北大的科研團(tuán)隊(duì)正積極研究導(dǎo)致這些患者對ICB療法產(chǎn)生抗藥性的根本原因。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),腫瘤內(nèi)的脂肪與微環(huán)境中的其他因素(例如GM-CSF細(xì)胞因子)會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用,對免疫細(xì)胞進(jìn)行重新編程,導(dǎo)致它們分化為對患者有害的細(xì)胞。
MASH-HCC患者與同樣有脂肪肝腫瘤的小鼠模型,體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的中性粒細(xì)胞群,而這群免疫細(xì)胞能夠分泌一種有助腫瘤生長的因子,幫助腫瘤細(xì)胞逃避其他免疫細(xì)胞的攻擊,進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤對ICB療法的抗藥性。為證明此觀點(diǎn),研究團(tuán)隊(duì)嘗試直接清除腫瘤小鼠中的中性粒細(xì)胞群或阻礙其發(fā)育,結(jié)果發(fā)現(xiàn)此方法能有效使腫瘤小鼠重新對ICB療法產(chǎn)生反應(yīng),從而證實(shí)這些中性粒細(xì)胞在ICB療法中的關(guān)鍵角色。
MASH-HCC是本港及全球增長最快的肝癌亞型,與其他類型的肝癌患者相比,MASH-HCC患者的治療效果通常較差。這項(xiàng)由港大醫(yī)學(xué)院及北大研究團(tuán)隊(duì)合作主導(dǎo)的研究揭示過量脂肪對肝癌的危害。更重要的是,此研究確定一個(gè)潛在的治療標(biāo)靶,有望改善MASH-HCC患者對免疫治療的抗藥性反應(yīng)。
這項(xiàng)研究由港大醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院助理教授寧珖聖教授及北京大學(xué)雲(yún)南白藥國際醫(yī)學(xué)研究中心暨北京大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤轉(zhuǎn)化研究中心助理教授薛瑞棟教授合作主導(dǎo)。港大醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院博士生張家銘為第一作者。
圖説:寧珖聖教授(右一)領(lǐng)導(dǎo)的研究揭示過量脂肪對肝癌的危害,冀帶出健康的飲食和生活方式對保護(hù)肝臟的重要性。